turunan etilendiamin dan turunan propilamin

Mekanisme kerja

Antihistamin tipe H1 low sedating merupakan antagonis dari histamin pada reseptor H1, berikatan secara tidak kompetitif, tidak mudah diganti oleh antihistamin, dilepaskan secara perlahan dan kerjanya lebih lama ^{(Wolverton, Wilkin, Fitzpatrick)} Antihistamin H1 ini, kurang bersifat lipofilik, sangat sedikit menembus sawar darah otak, dan lebih mengikat reseptor H1 di perifer secara lebih spesifik. ^{(Fitzpatrick, Wilkin, Wolverton, Arndt)} Beberapa obat ini mempunyai membrane stabilizing atau efek seperti kuinidine pada otot jantung, dan menyebabkan perpanjangan masa refraksi jantung serta aritmia ventrikuler ”torsades de pointes”. ^{(Fitzpatrick)} Walaupun golongan ini sering dikatakan nonsedasi, obat-obat ini tetap dapat menyebabkan efek sedasi, namun dalam banyak penelitian dikatakan insidensi sedasi jauh lebih sedikit dibandingkan antihistamin H1 klasik, demikian pula efek antikolinergiknya lebih jarang terjadi dibanding antihistamin H1 klasik. ^(Wilkin)  Cetirizine  berpengaruh pada perpindahan sel dalam kulit dan jaringan lainnya, pelepasan atau pembuatan dan pelepasan mediator inflamasi serta ekspresi molekul adhesi. ^{(Fitzpatrick)}

Antihistamin tipe H1 low sedating diabsorbsi dari saluran cerna dan mencapai puncak konsetrasi plasma dalam 2 jam. Obat tersebut menghilangkan urtikaria dan reaksi eritema sekitar 1-24 jam. Terfenadin, astemizol, loratadin, aktivastin, mizolastin, ebastin dan oksatomid dimetabolisme di hepar melalui sisitem enzim CYP dalam hepar CYP3A4. Cetirizin, metabolit asam karboksilik dari terfenadin, dan desloratadin tidak dimetablisme dalam hepar. ^{(Fitzpatrick)}

Astemizol mempunyai efek jangka panjang, namun onset mulai kerjanya dan konsentrasi dalam keadaan stabil dicapai dalam 3-4 minggu. Efek astemizol berlangsung lama dan obat harus dihentikan 4-6 minggu sebelum dilakukan uji tusuk. Waktu paruh eliminasi cetirizin dan feksofenadin pada anak-anak sama dengan dewasa ^{(Fitzpatrick)}

Farmakologi

Sebagai inverse agonist, antihistamin H₁ beraksi dengan bergabung bersama dan menstabilkan reseptor H₁ yang belum aktif, sehingga berada pada status yang tidak aktif. Penghambatan reseptor histamin H₁ ini bisa mengurangi permeabilitas vaskular, pengurangan pruritus, dan relaksasi otot polos saluran cerna serta napas. Secara klinis, antihistamin H₁ generasi pertama ditemukan sangat efektif berbagai gejala rhinitis alergi reaksi fase awal, seperti rhinorrhea, pruritus, dan sneezing. Tapi, obat ini kurang efektif untuk mengontrol nasal congestion yang terkait dengan reaksi fase akhir.

Sementara itu antihistamin generasi kedua dan ketiga memiliki profil farmakologi yang lebih baik. Keduanya lebih selektif pada reseptor perifer dan juga bisa  menurunkan lipofilisitas, sehingga efek samping pada SSP lebih minimal. Di samping itu, obat ini juga memiliki kemampuan anti alergi tambahan, yakni sebagai antagonis histamin. Antihistamin generasi baru ini mempengaruhi pelepasan mediator dari sel mast dengan menghambat influks ion kalsium melintasi sel mast atau membaran basofil plasma, atau menghambat pelepasan ion kalsium intraseluler dalam sel. Obat ini menghambat reaksi alergi dengan bekerja pada leukotriene dan prostaglandin, atau dengan menghasilkan efek anti-platelet activating factor.

Antihistamin H₁ diduga juga memiliki efek anti inflamasi. Hal ini terlihat dari studi in vitro desloratadine, suatu antihistamin H₁ generasi ketiga. Studi menunjukkan, desloratadine memiliki efek langsung pada mediator inflamatori, seperti menghambat pelepasan intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) oleh sel epitel nasal, sehingga memperlihatkan aktivitas anti-inflamatori dan imunomodulatori. Kemampuan tambahan inilah yang mungkin menjelaskan kenapa desloratadine secara signifikan bisa memperbaiki nasal congestion pada beberapa double-blind, placebo-controlled studies. Efek ini tak ditemukan pada generasi sebelumnya, generasi pertama dan kedua. Sehingga perlu dilakukan studi lebih lanjut untuk menguak misteri dari efek tambahan ini.

 

Berdasar strukturnya antihistamin digolongkan menjadi:

                        A. Etilen diamin

                        B. Turunan Propilamin Eter

                        C. amino alkil (etanolamin eter)

                        D.  Antihistamin cincin trisiklik

 

Etilendiamin.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 

Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatic

Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb

Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat

Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin

Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat yang ditemukan oleh Halpern (1942), dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum.

 

         R                                                    R²

                                  N – CH₂-CH₂- N

            R¹                                                         R³

 

Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur. Ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai dalam klinik.

1.Tripelenamin sitrat USP, Pyribenzamin citrate; PPZ; 2-benzil [{2-(dimetil-amino)-etil}amino]piridin dihidrogen sitrat (1:1)

Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil.

Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak.

Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

2. Tripelenamin Hidroklorida

Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya.

Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5.

Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan.

Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

3. Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9-p-metoksibenzil) amino] piridil  bimaleat

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin.

Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot.

Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

4. Metapirilen HCL USP ;  Histadyl HCL;  2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino piridin monohidroklorida

Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5.

Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzene dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua atom nitrogen etilen diamina.

FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengandung metapirilen karena menyebabkan kanker.

5. Tonzilamin HCL;  2-[ Z(2-dimetilaminoetil) (p-metoksi- benzil) amino] pirimidin  hidroklorida

Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform.

Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5.

Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis.

Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari

C. Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.

Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat.

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif.

Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.

Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; 

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Beberapa turunan propilamin antara lain :

1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol.

Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat . 

Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

2. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5.

Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar.

Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar  kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif.

 4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

   Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

  5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Turunan Propilamin yang tidak jenuh

1. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.

    Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya

2. Tripolidin HCl USP; Actidil HCl .  (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridiimono hidroklorida.

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus.

Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil.

Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H₁

 

Pertanyaan :

1. Apa yang dimaksud dengan histamine ?
2. apasaja penggolongan histamine ?
3. bagaiman efek samping dari Klorfeniramin maleat ?
4. apakah  ada golongan antihistamin yang aman bagi ibu hamil ?
5. antihistamin yang sering dijumpai dipasaran ?
6. metabolism dari Dekstrobromfeniramin maleat ?